sle游戏怎么玩

先点个关注吧 以防下次找不到哦 如果我们将狼疮的诊疗看作是一场狼人杀的游戏……近年来，风湿免疫各疾病领域均取得了长足进展。本期，中山大学附属第一医院杨念生教授带来系统性红斑狼疮（SLE）领域年度进展的盘点。说到SLE，同道们并不陌生。但是，如果我们以“狼人杀”游戏的全新视角来展开分析，一定会让你耳目一新！1有技巧地抿身份：新分类标准提高诊断敏感性，分子分型助力精准诊疗众所周知，SLE的早期诊断对治疗结局的改善非常重要。这就好比“狼人杀”游戏中的身份预判，能让玩家在前期即明晰局势，制定后续计策。SLE早期诊断的实现倚仗不断进步的疾病分类标准：1997年美国风湿病学会（ACR）修订的SLE分类标准被公认为SLE诊断“金标准”；2012年，SLE国际合作诊所（SLICC）建立了新的SLE分类标准，该标准要求患者必须满足17项标准条目中的4项，且包括至少一项临床和血清学标准才能被分类为SLE，如果抗核抗体（ANA）或抗ds-DNA抗体阳性、同时肾活检示狼疮性肾炎（LN）即可确诊；2019年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合ACR在既往标准和临床证据的基础上，进一步界定和更新了SLE分类标准，并引入计分系统，赋予各特征条目不同的权重。这使得SLE诊断的敏感性和特异性均有所提升。如何评价这些新的分类标准呢？杨念生教授介绍了一项最新研究，该项研究使用SLICC和ACR/EULAR标准，重新评估了129例未分化结缔组织病（UCTD）患者，其中分别有18例（14.0%）和26例（20.2%）患者在新标准下被重新归类为SLE，其中，与SLE诊断相关指标包括：肾损害、白细胞减少、血小板减少、抗ds-DNA抗体阳性、低补体、非瘢痕脱发和关节炎，具有这些表现的患者更可能发展为SLE（图1）[1]。这些新的分类标准在未来的临床应用中有助于进一步明确SLE患者。 图1：UCTD的发展另外，杨念生教授还提到了有关SLE分子分型的进展。SLE是一种异质性非常强的疾病，如果我们能从分子机制上的差异对SLE患者进行分型，那么后续的治疗将更具有针对性。一项基因测序研究通过筛查既往报道可能与SLE发病机制有关的基因（候选基因）[2]，发现了几组在SLE患者中表达明显增高的基因及相关分子途径，包括适应性免疫相关途径（如Th1和Th2细胞分化相关基因）和固有免疫相关途径（如抗原提呈相关途径）（图2）——不同基因表达类型与病情严重程度相关，对其进行风险评分有利于将SLE患者划分为不同的分子亚群，并对其后治疗及临床随访产生影响，助力精准治疗的推进。图2：SLE病例-对照基因相关性分析结果 2哪些是“明狼”，哪些“狼人”尚在潜伏：疾病活动评估迎来新指标，如何定义SLE临床缓解？在狼人杀游戏中，各个“狼人”的玩法不尽相同——有的“狼人”攻击性和杀伤力强；有的“狼人”选择猥琐发育，隐藏实力。面对不同的“狼人”，有不同的制服方法。而不同SLE患者的疾病活动和病情进展也和这些“狼人”一般多样化，其对应的治疗方法应有所差异，因此疾病活动度评估和治疗目标的明确非常重要。在过去十多年的摸索中，SLE治疗原则和目标不断优化，达标治疗策略蔚然成风。当前，学界对于SLE的治疗目标基本已达成共识，主要是围绕缓解症状和体征、以防慢性损害积累、减少药物副作用、改善生活质量、最终改善预后而展开[3]。SLE治疗目标的评估比较复杂——它是一种累及全身各个器官系统的疾病，除了反映全身疾病活动的指标外，还需要针对特定器官进行活动评估。因此，SLE治疗目标应是全身症状和器官表现的缓解，或保持最低疾病活动度。何谓疾病缓解？SLE缓解定义（DORIS）工作组给出了较为详细的划分（图3）[4]。考虑到SLE较难实现临床缓解和疾病缓解，DORIS新提出了在药物治疗下的缓解定义，这让最新标准能够更好地服务于临床、科研和教学。图3：DORIS缓解定义相较于疾病缓解，低疾病活动度（LLDAS）是可行性更高的治疗目标。但杨念生教授指出，目前仍缺乏比较理想的活动度评估指标。现有指标，如SLE疾病活动度评分（SLEDAI） 为二分法，无法区分疾病严重程度，且易遗漏重要的疾病表现（如溶血性贫血、狼疮性肺炎）；英岛狼疮评定组指数（BILAG）主要着重对器官的评价，而非整体评价，且计算繁琐；医师整体评估（PGA）具有一定主观性……因此，探索新的、更优的活动度评估指标被提上日程。新的评估指标SLEDAS通过多元回归分析的方式，纳入多项考量因素来评估SLE疾病活动度，评估参数包括关节疼痛计数、蛋白尿量、白细胞和血小板水平等，并赋予不同权重（图4）。按照SLEDAS的评分，SLE疾病严重程度可分为轻度、中重度和缓解（轻度：2.08≤SLEDAS≤7.64；中重度：SLEDAS>7.64；缓解：SLEDAS≤2.08，图5）。相比于SLEDAI，SLEDAS的敏感性和特异性更高，但计算也更加复杂，开发者因此推出在线计算器供以使用[5]。图4：SLEDAS计算公式图5：SLEDAS疾病活动分类 3青梅煮酒论英雄，神职角色一一登场：传统治疗和靶向治疗领域，惊喜不断狼人杀中拥有众多神职角色，他们是克敌制胜的关键人物——而SLE治疗领域亦有种类繁多的治疗药物，它们可对应到游戏中的这些神职角色，并在治疗中发挥重要作用。杨念生教授在盘点过程中对近年来备受关注的传统治疗药物以及靶向药物进行了详细的讲解。 01 传统治疗药物传统治疗药物就像是狼人杀中的守卫以及女巫手中的解药，它们大多作用广泛、缺乏特异性——即在不知敌友的情况下发挥作用，这一类药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。还有一类传统治疗药物，如吗替麦考酚酯（MMF）、钙调磷酸酶抑制剂（CNI，如他克莫司和环孢素）相对来说选择性略强，故毒副作用较少。有研究表明，小剂量激素、MMF联合他克莫司治疗LN疗效优于环磷酰胺脉冲方案[6]。但现有CNI在不同个体中，血药动力学差异大，需要频繁监测以不时调整用药剂量。因此，许多研究者致力于开发新的具有稳定血药浓度的CNI。在此背景下，伏环孢素（Voclosporin）面世，在LN治疗中，小剂量激素联合MMF和伏环孢素能显著提高患者的肾脏缓解率并减少蛋白尿[7-8]，伏环孢素因此获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于LN治疗。这一进展给我们带来了重要启示：CNI通常与其他药物（如激素、MMF）叠加使用，治疗LN疗效相当显著，在使用过程中应密切关注感染事件。相比于既往CNI，伏环孢素的血药浓度相对稳定[9]，无需过于频繁的监测。 02 靶向治疗药物近年来，随着领域基础及临床研究的发展，创新药物如生物制剂、小分子靶向药不断涌现。这些创新药物靶点明确，具有高选择性和特异性，就像“狼人杀”游戏中预言家和猎人的配合，在机制明晰的基础上，精准靶向“狼人”，成为掌控整体局势的灵魂人物。靶向B细胞的治疗药物是当前生物制剂领域的热点研究方向。目前针对B细胞的成熟分化及信号转导等多个环节，已开发了不同的生物制剂，如针对B细胞表面CD20抗原的利妥昔单抗、抑制B细胞活化因子（BAFF）的贝利尤单抗。早前的BLISS-52和BLISS-76两项临床试验已证实贝利尤单抗治疗SLE的疗效，而最新BLISS-LN研究目前也已公布结果，肯定了贝利尤单抗对于LN的疗效[10]。近年来，一些新的B细胞相关靶点和制剂出现，如靶向浆母细胞/浆细胞膜表面的特异性抗原CD38的Daratumumab[11]、针对CD20溶细胞的奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab）[12]。此外，还有研究表明，Ca2+释放激活的钙通道（CRAC）与致病性B细胞分化相关，可能促进LN的发展，因此CRAC通道可能是LN潜在的治疗靶点，使用YM-58483抑制CRAC通道可在动物模型中减少免疫沉积、减轻肾脏损伤，从而阻止LN进展（图6）[13]。图6：YM-58483可改善MRL/lpr狼疮小鼠的肾脏损伤，改善肾功能 值得一提的是，2021年我国在SLE生物制剂开发领域也取得了重大进展。前文所述贝利尤单抗是一种单靶点生物制剂，通过抑制BAFF阻断B细胞早期发育成熟阶段，对后期活化和抗体分泌阶段作用有限。我国研发的生物制剂泰它西普则采取了双靶点机制，同时抑制BAFF和增殖诱导配体（APRIL），对B细胞早期发育成熟及后期浆细胞抗体分泌均发挥抑制作用。相关临床研究也体现了泰它西普治疗SLE的显著疗效（图7）。图7：泰它西普治疗SLE患者疗效研究此外，Ⅰ型干扰素（IFN）信号通路也是SLE治疗的重要靶点。靶向Ⅰ型IFN受体的新型药物Anifrolumab目前已在美国获批，用于在接受标准治疗基础上中重度SLE成人患者的治疗。然而，其TULIP-1研究结果并未达到主要终点（SRI4）[14]——SRI4是一个要求相当严格的缓解标准，难以实现，因此TULIP-2研究在揭盲前转换研究终点，以BICLA作为其第一终点，结果显示显著差异（图8）[15]。此外，Anifrolumab的3年延长研究结果也表明，其疗效总体趋于稳定，安全性可接受[16]。但Anifrolumab在LN领域应用的TULIP-LN研究未得到阳性结果，因此尚未获批用于LN治疗[17]。图8：两组BICLA反应随时间的变化小分子靶向药物同样是近几年风湿免疫疾病领域中的热门话题，相比于大分子生物制剂，小分子化合物可口服，在使用便捷性上更有优势，成为药物发展的新方向。对此，杨念生教授介绍了其团队近期的部分研究成果。他们发现JAK参与LN肾脏驻留记忆性T细胞（TRM）的调控，可能对LN肾脏病变有一定作用[18]。JAK抑制剂巴瑞替尼治疗SLE的Ⅱ期临床研究也提示，JAK抑制剂对LN治疗有效（图9），能够减少疾病复发[19]。据悉，相关Ⅲ期研究目前也已结束，结果还有待公布。图9：巴瑞替尼疗效研究（Ⅱ期）BTK是调节B细胞等免疫细胞功能的重要信号转导分子，广泛参与B细胞活化、增殖和存活。尽管近年来的基础研究显示，BTK与SLE的发生发展有着密切关联，但就目前的研究结果来看，BTK抑制剂Fenebrutinib（GDC-0853）虽对B细胞抑制作用明显，临床疗效却与安慰剂组无明显差异[20]，还有待今后的进一步研究。4战术配合，才能carry全场：序贯、联合、多靶点，治疗策略细推敲烧脑游戏的战术分析非常重要，在SLE治疗中，我们也要讲究治疗策略。既往，我们的用药模式基本是序贯治疗，一种药不行就转换成另外一种药。但SLE并非单一发病机制所致，过度强调特异性治疗往往疗效并不理想。现阶段，SLE治疗趋势朝着多靶点、多途径发展，联合治疗、多靶点治疗成为新的临床“宠儿”。无论是单药多靶点（如泰它西普）还是多药多靶点治疗策略，相关研究都在积极推进中。在传统药物的多靶点治疗中，激素、免疫抑制剂以及CNI的联合治疗进展已在前文讨论；对于生物制剂间的联合治疗或是生物制剂联合传统药物的多靶点治疗，杨念生教授同样介绍了几种正在探索中的治疗方案，如利妥昔单抗联合贝利尤单抗[21]、利妥昔单抗和贝利尤单抗联合环磷酰胺[22]。遗憾的是，尽管这种联合治疗的方法对B细胞的作用比单药治疗更强，但临床疗效并未见显著提升。所以在这方面的研究探索，我们还需要继续拓展更多的思路。最后，杨念生教授还讨论了羟氯喹（HCQ）的减停问题。HCQ是SLE治疗的基础用药，但在长期治疗过程中，医生和患者为规避HCQ毒性，都希望能够减量或停用HCQ。有研究对此进行了临床分析，发现HCQ减停后SLE复发风险显著增加，复发风险因素与治疗和教育程度有关——使用糖皮质激素或免疫抑制剂与更高的SLE复发风险相关，低教育水平患者停药后复发风险高[23]。虽然该研究结论尚待进一步辨析商榷，但依然给予我们一个重要的启示，即临床中必须衡量减停HCQ的潜在益处与随后的复发风险。 小结 杨念生教授此次带来主题为《2021年SLE最新进展》的报告从多个方面展开，内容包括SLE诊断标准的更新变化、分子分型的有关研究、活动度评估和达标治疗的新定义、治疗药物的突破性进展以及治疗策略的探讨。这些新的内容带给我们许多新的思路和启示，让我们一齐启航新的征程！专家简介杨念生 教授教授、主任医师、博士生导师。中山大学附属第一医院风湿免疫科主任，内科教研室副主任。广东省医学会风湿病学分会主任委员。中华医学会风湿病学分会常委、中国医师协会风湿免疫科医师分会常委、中国医师协会内科医师分会常委、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会副主任委员、广东省医师协会风湿免疫医师分会副主委。主持国家自然科学基金6项。获得全国优秀博士学位论文奖以及国家和省部级科技进步奖；在Arthritis & Rheumatology和Kidney International等期刊发表SCI论文30多篇；主编专著3部，是第1、2版风湿免疫专业住院医师规范化培训教材《内科学：风湿免疫科分册》副主编。觉得有用的话 记得关注哦 专业知识 病友交流 加入觅健SLE病友互助群 扫码入群推荐阅读（点击蓝字查看）：【觅友战狼记】与狼共舞12年，我实现了“零用药”狼疮细胞的自述：战狼过程中，最害怕你做这6件事！抗核抗体（ANA）：看了这篇文章，终于搞明白了！责任编辑：互助君封面图片来源：摄图网文章来源：医学界风湿免疫频道本文作者：小火炉参考文献：[1].Drehmel KR, et al. 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